A medida que avanza el conocimiento sobre nuestra planta favorita, parece que la cantidad de compuestos con potencial medicinal del Cannabis sativa no tiene límite.
En el artículo de hoy vamos a hablar de las cannaflavinas, unos flavonoides pertenecientes al grupo de las flavonas, que son de los últimos en ser descubiertos por la ciencia. El estudio sobre los efectos y la síntesis de estos compuestos se llevó a cabo por investigadores egipcios en la Universidad del Cairo. ¿Te interesa saber más? ¡Te lo explicamos!
Título original: Chemistry and Biological Activities of Cannflavins of the Cannabis Plant
Autores: Maged Abdel-Kader, Mohammed M.Radwan, Ahmed M. Metwaly, Ibrahim H. Eissa
Fecha publicación: 4 Diciembre 2023
Extracto
En esta revisión se describen los métodos de extracción, aislamiento, identificación, biosíntesis, síntesis química, análisis y actividad farmacológica de estos flavonoides.
También se analizan las rutas biosintéticas de las cannaflavinas a partir de la fenilalanina y el malonil CoA, así como la biotransformación microbiana.
Se ilustran los detalles de la síntesis química como alternativa al aislamiento a partir de materiales vegetales, junto con otras posibles fuentes de obtención de cannaflavinas.
Se presentan métodos detallados para el análisis de flavonoides en el cannabis, incluidas las técnicas utilizadas para la separación y detección. Por último, se revisan las diversas actividades biológicas de las cannaflavinas junto con los estudios computacionales de moléculas disponibles.
Conclusiones
Las cannaflavinas son flavonas preniladas o geraniladas, conocidas principalmente por ser parte de los componentes químicos del cannabis. Estos compuestos poseen actividades farmacológicas deseables que justifican un desarrollo más profundo. Sin embargo, el bajo nivel de cannaflavinas en el cannabis dificulta su desarrollo como productos de origen natural. Se deben implementar esfuerzos para desarrollar protocolos sintéticos o biosintéticos de alto rendimiento para su producción, con el fin de que su desarrollo como productos farmacéuticos se haga realidad..
Introducción
Se han identificado más de 100 terpenos en C. sativa, y la cantidad puede variar según factores como la ubicación y la etapa de crecimiento.
Algunos de los terpenos comunes en C. sativa son el limoneno, α-pinene, β-myrceno y β-cariofileno. También existe evidencia de que los terpenos pueden influir en los efectos de los cannabinoides. Esta posible interacción entre terpenos y cannabinoides podría ser valiosa para futuras aplicaciones terapéuticas del cannabis
Los flavonoides son otro grupo importante de compuestos aislados de Cannabis sativa. Existen más de 30 tipos de flavonoides, los cuales pueden estar glicosilados (unidos a azúcares), prenilados (con grupos prenyl añadidos), geranilados (con grupos geranilo añadidos), o metilados.
La concentración de flavonoides varía dependiendo de la parte de la planta. Por ejemplo, se encuentra una concentración de 0.07-0.14% (peso seco) en las inflorescencias y 0.34-0.44% en las hojas.
Un tipo particular de flavonoides en el cannabis son las cannaflavinas. Hasta la fecha, se ha conseguido el aislamiento de cuatro cannaflavinas del cannabis: A, B, C e isocannaflavina B.
El análisis de seis variedades diferentes de muestras de inflorescencias femeninas de cáñamo tipo fibra indicó que la cannaflavina A era el compuesto principal en casi todas las muestras. También hay investigaciones previas que sugieren que los flavonoides, como las cannaflavinas, pueden influir en los efectos de los cannabinoides.
Algunos flavonoides y biflavonoides expresaron potenciales efectos psicoactivos a través de una unión significativa con los receptores de benzodiazepinas, transportadores de dopamina, GABAA, transportadores de norepinefrina y sigma-2 en ratas.
Una fórmula farmacéutica que contiene cupressuflavona aislada de las partes aéreas de Juniperus sabina, administrada por vía intranasal, redujo notablemente la actividad motora espontánea, la coordinación motora y el equilibrio de las ratas, utilizando para ello la jaula de actividad y el rotarod, respectivamente.
Estos hallazgos pueden indicar algún papel de los flavonoides en la actividad del cannabis. En esta revisión, se discuten en detalle la aislación, biosíntesis, análisis y actividades biológicas de las cannaflavinas del cannabis.
Actividad biológica de la cannaflavinas
Sin duda, este es el apartado más interesante del estudio, así que he decidido ponerlo al principio del post para no aburriros con temas de bioquímica…veamos cuales son los efectos de estos compuestos en humanos!
Efectos antiinflamatorios
La inflamación crónica puede conducir a una amplia gama de problemas de salud graves, incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Por lo tanto, encontrar agentes antiinflamatorios efectivos es crucial para mantener una buena salud. Un ejemplo de estos agentes potenciales son las cannaflavinas, ya que han mostrado actividades antiinflamatorias prometedoras en varios estudios.
Sin mostrar toxicidad aparente, las cannaflavinas pudieron inhibir la liberación de prostaglandina E en más del 90%. La capacidad de las cannaflavinas para inhibir la liberación de prostaglandina E por células sinoviales fue intermedia entre la aspirina por un lado y tanto la indometacina como la dexametasona por el otro lado.
A nivel molecular, las cannflavinas A y B actúan como inhibidores duales de dos enzimas inflamatorias esenciales, la prostaglandina E sintasa-1 microsomal y la 5-lipoxigenasa, de manera reversible e independiente de la concentración. Ambas enzimas son importantes en la biosíntesis de los mediadores proinflamatorios prostaglandina 2 y leucotrienos, respectivamente. Además, la cannflavina A sola inhibió débilmente las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. Otro estudio reportó un potencial anti-lipoxigenasa prometedor de las cannflavinas sin inhibición significativa de las enzimas ciclooxigenasa.
Efectos neuroprotectores
Las cannaflavinas demostraron fuertes efectos neuroprotectores, que pueden estar relacionados con su potencial antiinflamatorio, en varios estudios. Lowe et al. informaron sobre el potencial de una composición farmacéutica basada en flavonoides derivados del cannabis, que contenía cannaflavinas A, B y C, además de varios otros flavonoides, para prevenir y tratar diversas enfermedades y trastornos relacionados con el sistema nervioso central.
En otro estudio, la cannaflavina A mejoró la resistencia a la toxicidad y la viabilidad de las células neuronales PC12 frente a la citotoxicidad inducida por el amiloide β, utilizando el ensayo MTT, al reducir la agregación y formación de fibrillas de Aβ1–42. En detalle, la cannaflavina A aumentó la viabilidad en un 40% en concentraciones de 1 a 10 μM. El efecto neuroprotector de la cannaflavina A se asoció con una inhibición de las fibrillas de Aβ1–42, la neurotoxicidad y la densidad de agregados, como se evidenció mediante microscopía electrónica.
La cannflavina A mostró un fuerte potencial terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas y neuro inflamatorias mediante la inhibición de la quinurenina-3-monooxigenasa, con una concentración inhibitoria media (IC50) de 29.4 μM, en comparación con Ro 61-8048, el control positivo (IC50 = 5.1 μM).
Actividades anticancerígenas
Varios informes confirmaron que el cáncer también está fuertemente relacionado con la inflamación crónica. Se han reportado las actividades anticancerígenas de las cannaflavinas en varios registros. Como parte de la composición farmacéutica basada en cannabis, las cannaflavinas A, B y C mostraron potencial para la prevención y tratamiento de varios tipos de cánceres, al dirigirse a factores oncogénicos como quinasas, sirtuinas, bromodominios, metaloproteinasas de matriz y BCL-2.
Además, la cannaflavina A mostró un notable potencial contra las líneas celulares HepG2 y HT-29. En otro estudio, el potencial combinado de la cannaflavina A con gemcitabina o cisplatino resultó en diversas respuestas dependiendo de las concentraciones y los medicamentos utilizados. También, la cannflavina A indujo apoptosis a través de la escisión de caspasa 3 y fue capaz de reducir la invasión en un 50%.
De manera dependiente de la dosis, las cannaflavinas A y B disminuyeron la viabilidad de las líneas celulares de cáncer de mama resistentes a Taxol sin mostrar toxicidad contra la línea celular mamaria no tumorigénica. Las cannflavinas A y B promovieron la apoptosis y la autofagia, y redujeron la viabilidad de las células de cáncer de mama resistentes a quimioterapéuticos. Cuando se combinaron con paclitaxel o cannabidiol, Δ9-THC, cannabicromeno, cannabivarina, las cannflavinas A y B produjeron diversas respuestas, desde antagónicas hasta aditivas, e incluso sinérgicas, dependiendo de las concentraciones utilizadas.
La isocannaflavina B activó la apoptosis en dos líneas celulares de cáncer pancreático (Panc-02 y Ptf1/p48-Cre), lo que resultó en un retraso en la progresión del tumor (local y metastásico) y en un aumento del tiempo de supervivencia de los ratones afectados. Además, Brunelli et al. informaron sobre el potencial de la isocannflavina B en la autofagia, y la eliminación y regulación de composiciones intracelulares disfuncionales, en líneas celulares de cáncer de mama sensibles e insensibles al estrógeno.
La isocannflavina B detuvo el crecimiento de células cancerosas en una concentración de ≥1 μM durante las fases Gap 0 y Gap 1, sin inducir apoptosis. También detuvo la expresión del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 e indujo toxicidad celular autófaga en las líneas celulares de cáncer de mama tratadas.
Actividad antiviral
La cannaflavina A mostró efectos inhibitorios prometedores en silico contra la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana HIV-1 y Mpro del 2019-nCoV, con valores de afinidad de unión de −9.7 kcal/mol.
La cannflavina A también exhibió valores de afinidad de unión notables contra la proteína NS5 del virus del Zika, además de cuatro serotipos del virus del dengue. La cannaflavina A está entre los fitoquímicos que se predice que muestran un acoplamiento eficiente a la helicasa (sitio de ARN), helicasa (sitio de ATP), metiltransferasa y otras dianas.
Actividad antiparasitaria
En un estudio, la cannaflavina A mostró una fuerte actividad antileishmaniana in vitro con un valor de IC50 de 4.5 μg/mL. En otro estudio, la cannflavina A mostró actividades antileishmaniana y antitrapanosomiana moderadas con valores de IC50 de 14.6±3.7 y 1.9±0.8 μg/mL, respectivamente. La cannflavina A también tiene una prometedora energía de acoplamiento contra la pteridina reductasa de Leishmania major (Edock = −144.0 kJ/mol), comparable a la del metotrexato, el ligando co-cristalizado (Edock = −149.8 kJ/mol).
Otras actividades
Se han reportado otras actividades biológicas para las cannaflavinas. Por ejemplo, las cannaflavinas A y C mostraron actividades antioxidantes moderadas en el ensayo 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo. Además, como parte de una composición farmacéutica basada en cannabis, las cannflavinas A, B y C pudieron prevenir y tratar ciertas enfermedades y trastornos oculares, particularmente el glaucoma y la miopía.
Las actividades reportadas de las cannaflavinas están respaldadas por estudios mecanísticos detallados, experimentos in vivo y/o evaluaciones in silico. Estos datos adquiridos descartan la posibilidad de que sean compuestos de interferencia en múltiples ensayos
Ruta biosintética de las cannaflavinas
Este apartado es un poco complejo, así que os dejo un resumen de lo más importante, e invito a leer el texto completo a aquellos que queráis profundizar más en el tema.
La fenilalanina y el malonil CoA son los bloques de construcción o precursores en la biosíntesis de las cannflavinas. La fenilalanina se deriva de la ruta del shikimato, mientras que el malonil CoA se biosintetiza a partir de la ruta del acetato.
El primer paso en la biosíntesis de las cannflavinas es la formación de ácido cinámico a partir de la fenilalanina por la enzima fenilalanina amonio-liasa (PAL) (Fig. 2), seguido de la hidroxilación del ácido cinámico a ácido p-cumárico por la enzima cinamato-4-hidroxilasa (C4H), el cual se activa a p-cumaroyl-CoA por la 4-cumarato: CoA ligasa (4CL).
La enzima chalcona sintasa (CHS) cataliza la condensación de una molécula de p-cumaroyl-CoA con tres moléculas de malonil CoA para producir chalcona de naringenina.
El cierre del anillo de la chalcona de naringenina intermedia por la enzima chalcona isomerasa (CHI) da como resultado la formación de naringenina (el compuesto inicial para la biosíntesis de flavonas y flavonoles).
La flavona sintasa (FNS) introduce un doble enlace entre C2 y C3 de la naringenina para formar apigenina, que a su vez es hidroxilada en C-4′ por la flavonoide 3′-hidroxilasa (F3′H) para producir luteolina.
La metilación de la luteolina por la enzima O-metiltransferasa (OMT) para formar crisoeriol, seguida de la prenilación o geranilación del anillo A en C-6 o C-8, finalmente da lugar a la formación de cannflavinas.
La prenilación y geranilación ocurren por acción de la enzima preniltransferasa (PT), que introduce un grupo geranilo (C10H16) en el carbono C-6 para producir cannflavina A o un grupo prenilo en el mismo carbono (C-6) para dar lugar a la cannflavina B.
La geranilación en C-8 forma la cannflavina C, mientras que la prenilación en C-8 produce isocannflavina B (Fig. 1). En 2019, Rea et al. identificaron la metiltransferasa y las PT involucradas en la biosíntesis de cannaflavinas como CsOMT21 y CsPT3, respectivamente, utilizando enfoques tanto filogenómicos como bioquímicos.
Síntesis química
La identificación de las cannaflavinas ha generado un interés significativo en su síntesis, ya que han demostrado tener aplicaciones terapéuticas potenciales y su baja abundancia ha dificultado su aislamiento en cantidades suficientes para investigaciones adicionales. Por ejemplo, Puopolo et al. utilizaron 300 kg de polvo de cáñamo seco para obtener solo 38.73 g de cannflavina A.
La síntesis química presenta varias ventajas para la producción de cannaflavinas. Una ventaja fundamental es la capacidad de producir estos compuestos en grandes cantidades, lo cual es crucial para el estudio exhaustivo de su potencial terapéutico. Además, la síntesis química ofrece la oportunidad de obtener cannaflavinas de alta pureza, lo que es ventajoso para la investigación y aplicaciones clínicas.
Asimismo, la síntesis química proporciona un medio para modificar la estructura química de las cannaflavinas, lo cual es esencial para optimizar sus propiedades terapéuticas. Este enfoque puede dar lugar a la creación de compuestos novedosos con actividad y/o selectividad mejoradas.
En particular, la modificación química puede mejorar la solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad de las cannaflavinas. Además, la síntesis química ofrece el potencial de producir cannaflavinas que no se encuentran de manera natural, lo que puede proporcionar valiosos conocimientos sobre las relaciones estructura-actividad de estos compuestos.
Estos conocimientos pueden facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos con mayor eficacia, seguridad y tolerabilidad. Minassi et al. reportaron el uso de un método regioselectivo de síntesis para obtener cannaflavina B e isocannaflavina B. En otro estudio, se utilizaron cepas genéticamente modificadas de la levadura Saccharomyces cerevisiae para obtener cannflavina A, cannflavina B, isocannaflavina A e isocannaflavina B.
Se reporta un método de bajo costo para la síntesis de cannaflavina A y/o cannaflavina C, caracterizado por su simplicidad y la disponibilidad de las materias primas. Este método implica pocos pasos de reacción y tiene un tiempo de producción corto, lo que lo convierte en un proceso altamente eficiente.
Director de ventas en Horticultura tècnica de l'Ebre S.L. - Ebregrow
Ingeniero técnico agrícola especializado en cáñamo y microhorticultura y técnico superior en sistemas de control automatizados.
He trabajado como redactor de contenidos en La cañameria global S.L. y Cactus Martorell Growshop. He trabajado también como comercial y asesor técnico en All2Grow y Excellent Nutrients.
He trabajado como redactor de contenidos en La cañameria global S.L. y Cactus Martorell Growshop. He trabajado también como comercial y asesor técnico en All2Grow y Excellent Nutrients.
Últimas entradas de Manel Asenjo (ver todo)
- Las semillas F1 pueden aumentar la uniformidad y el rendimiento en los cultivos - 12 diciembre 2024
- ¿Puede la radiación UV mejorar realmente la producción de cannabis? - 29 noviembre 2024
- La FDA autoriza estudio de cannabis fumado en veteranos de guerra con síndrome de estrés postraumático - 27 noviembre 2024